Il meccanismo di sviluppo della sindrome severa post covid-19 nei bambini e il suo potenziale trattamento.

Guidato dal prof. Alessio Fasano, un team multidisciplinare di ricercatori scopre il meccanismo di sviluppo della sindrome severa post covid-19 nei bambini e il suo potenziale trattamento.

Il team di ricerca ha identificato il meccanismo in base al quale si sviluppa una complicazione estremamente rara ma seria post-COVID-19 in bambini e adolescenti, la sindrome infiammatoria multisistemica (MIS-C).

“All’inizio della pandemia, pensavamo che i bambini fossero stati risparmiati da qualunque manifestazione della malattia, pur sapendo che potessero essere portatori asintomatici del virus SARS-Cov-2”, ha detto il Prof. Fasano. “Alcuni ragazzi hanno contratto il COVID-19. La maggior parte di loro si è ripresa, ma abbiamo iniziato a vedere un ristretto numero di bambini, che avevano precedentemente contratto il virus, manifestare febbre molto alta e insufficienza cardiaca o epatica tanto da richiedere il trasporto in ospedale.”

La sindrome si verifica generalmente diverse settimane dopo l’infezione iniziale; i sintomi includono febbre alta, dolore addominale, vomito, diarrea, eruzioni cutanee e stanchezza estrema. La risposta iperinfiammatoria e la “tempesta di citochine” osservata nel MIS-C possono portare a danni estesi al cuore, al fegato e ad altri organi.

I ricercatori, provenienti da Massgeneral Hospital for Children, Brigham and Women’s Hospital, Fondazione EBRIS e altre istituzioni, hanno scoperto che le particelle virali rimanenti nell’intestino a lungo dopo un’infezione da COVID-19 iniziale possono continuare a viaggiare nel flusso sanguigno, determinando il MIS-C.

“Quando ci siamo resi conto che il 95% dei bambini con MIS-C aveva particelle virali SARS-Cov-2 nelle feci e nessuna o solo un minimo livello di particelle virali nel naso o in gola, abbiamo indagato se il materiale virale persistente nell’intestino, molto tempo dopo la prima infezione da COVID-19, potesse portare a MIS-C,” ha dichiarato la Dott.ssa Lael Yonker, autore principale dello studio. “Questo ci ha portati ad aprire l’orizzonte della possibilità”, ha detto Fasano. “Abbiamo pensato, è possibile che il virus abbia lasciato le vie respiratorie e abbia trovato un’altra nicchia nell’intestino?”

Con questa scoperta, il team di ricerca ha ipotizzato che le particelle virali di SARS-Cov-2 presenti nel tratto gastrointestinale dei bambini si spostino nel flusso sanguigno, portando alla risposta immunitaria iperinfiammatoria caratteristica del MIS-C. “Questo è il primo studio che mostra le particelle virali nel sangue di MIS-C che coincidono con la risposta iperinfiammatoria”, ha detto Yonker.

Alessio Fasano, presidente e direttore scientifico della Fondazione EBRIS nonché Direttore del Dipartimento di Gastroenterologia e Nutrizione Pediatrica del MGHfc, è un grande esperto dei meccanismi delle risposte immunitarie intestinali agli agenti patogeni. Nel 2000, insieme al suo team della University of Maryland School of Medicine ha scoperto la zonulina, una proteina che regola la permeabilità intestinale aprendo le giunzioni serrate tra le cellule epiteliali dell’intestino tenue. Questa apertura degli spazi tra le cellule epiteliali permette il passaggio di sostanze dal lume intestinale nel flusso sanguigno, compreso il glutine, che può causare sintomi per le persone geneticamente predisposte alla celiachia.

Nei primi anni 2000, Fasano ha sviluppato la larazotide acetato come inibitore zonulinico nel trattamento della celiachia. Il farmaco è attualmente in fase di sperimentazione clinica Fase 3, come trattamento aggiuntivo alla dieta senza glutine, e sta finora mostrando un alto livello di sicurezza ed una buona efficacia.

Durante lo studio, i ricercatori hanno misurato alti livelli di virus SARS-Cov-2 nelle feci dei bambini con MIS-C insieme ad alti livelli di zonulina nel sangue. Quando successivamente hanno trovato particelle virali nel sangue, Fasano ha suggerito l’uso della larazotide acetato come terapia. Gli incoraggianti dati preliminari sull’efficacia della larazotide acetato nel trattamento del primo caso di MIS-C – dopo aver ottenuto il permesso di uso compassionevole dalla Food and Drug Administration – hanno confermato l’ipotesi generale dello studio e hanno aperto la strada all’uso della larazotide acetato come primo trattamento orale per il COVID-19 e le sue complicazioni. Secondo Fasano, il potere delle collaborazioni passate e presenti, aiutato da alcune fortunate intuizioni e dalla capacità di Yonker di assemblare un forte team multidisciplinare, ha portato allo studio innovativo che potrebbe approdare al primo trattamento orale del COVID-19 e alla possibile prevenzione della sua complicanza MIS-C.

“La nostra ipotesi era che la larazotide avrebbe ridotto l’iperinfiammazione chiudendo le giunzioni serrate della barriera intestinale e impedendo alla proteina spike del virus SARS-Cov-2 di entrare nel flusso sanguigno”, ha detto Fasano.

All’inizio della pandemia, Yonker e Fasano hanno istituito un COVID-19 Pediatric Biobank Repository nel MGHfc con campioni di tessuto, sangue e feci per supportare le ricerche in corso su COVID-19 e MIS-C.

“Conoscere la causa del MIS-C fornisce una strada per il trattamento”, ha detto Yonker. “Siamo stati in grado di usare la larazotide per trattare un bambino con MIS-C e abbiamo visto le particelle virali nel sangue diminuire drasticamente. Il nostro prossimo piano è di sviluppare uno studio clinico per studiare l’effetto della larazotide sui risultati clinici nel MIS-C.”

Ha aggiunto: “Essere in grado di passare dalla classificazione di una nuova malattia, alla comprensione della sua causa, all’identificazione di un possibile nuovo trattamento è semplicemente davvero incredibile.”

Oltre ai ricercatori di MGHfc, Brigham and Women’s Hospital e Fondazione EBRIS, il team di ricerca composto da 33 membri comprendeva anche ricercatori e clinici del Wyss Institute for Biologically Inspired Engineering, del Ragon Institute del MIT, del Cedars-Sinai Medical Center e del Boston Children’s Hospital.

La ricerca è stata sostenuta dalla Regione Campania (CUP G58D20000240002 – SURF 20004BP000000011), dagli istituti Nazionali di Ricerca (NIH) – Istituto Nazionale di Cuore, Polmone e Sangue, dall’Istituto Nazionale di Diabete e Malattie Renali, dagli Istituti Nazionali di Salute e dal Dipartimento di Pediatria del MGHfc. I fondi per le misurazioni dell’antigene SARS-Cov-2 sono frutto della donazione di Barbara e Amos Hostetter e della Chieck Foundation e sono stati in parte sostenuti dalla Bill & Melinda Gates Foundation. L’uso compassionevole della larazotide approvato dalla FDA è stato fornito da 9 Meters Biopharma, Raleigh, Carolina del Nord.